Die nichtkodierende RNA STAiR18 und ihre pathophysiologische Funktion im Glioblastom

Fehlregulationen von nichtkodierenden RNAs können Einfluss auf die Tumorgenese, Proliferation und Invasion verschiedenster Tumortypen, unter anderen auch auf das Glioblastom, nehmen. Das Glioblastom stellt nicht nur den häufigsten, sondern mit einer mittleren Überlebensrate von lediglich 14 Monaten auch den tödlichsten Hirntumor dar. Ein tieferes Verständnis der molekularen Grundlagen, die hinter dem hochinvasiven Verhalten dieses aggressiven Tumors liegen, ist folglich von großer Bedeutung, um neue gezielte Therapieansätze entwickeln zu können. In der vorliegenden Arbeit wurde die lange nichtkodierende RNA STAiR18 als möglicher Regulator der zellulären Funktionen von Glioblastomzellen strukturell und funktionell charakterisiert. STAiR18 zeigt eine ubiquitäre Expression in allen untersuchten humanen Geweben, wobei es durch zelltypspezifische, alternative Spleißvorgänge zu einer hohen Anzahl verschiedener Transkriptvarianten kommt, deren Expressionslevel einer strikten Regulation unterliegen. Die für dasGlioblastom spezifische Transkriptstruktur von STAiR18 wurde mit Hilfe der neuartigen MinIONTM Sequenzierung aufgeschlüsselt und ausgewählte Transkriptvarianten mittels in situ Hybridisierung visualisiert. Die erhöhten Expressionslevel von STAiR18 in jedem untersuchten Tumortyp im Vergleich zum Normalgewebe könnten auf eine umfassende Rolle von STAiR18 während der Tumorgenese hindeuten. Zur Analyse der physiologischen Funktion wurde STAiR18 mittels RNAi in Glioblastomzellen ausgeschaltet, was sich auf die Adhärenz sowie das Migrations- und Invasionsverhalten der Zellen auswirkte. Im Rahmen globaler Transkriptomanalysen konnte eine Vielzahl von infolge des STAiR18-Knockdowns unterdrückten oder induzierten Zielgenen identifiziert werden, wobei die einzelnen Transkriptvarianten von STAiR18 unterschiedliche Gensets zu regulieren scheinen. Durch weiterführende Interaktionsstudien konnten direkte Bindungspartner von STAiR18 detektiert und die zentrale Rolle von STAiR18 bei der Regulation der Zellmigration untersucht werden. Die erhobenen Daten sollen damit Einblicke in die komplexen Regulationsnetzwerke des Glioblastoms gewähren und Zusammenhänge zwischen langen nichtkodierenden RNAs und Tumorerkrankungen aufschlüsseln

The Role of lncRNAs TAPIR-1 and -2 as Diagnostic Markers and Potential Therapeutic Targets in Prostate Cancer

In search of new biomarkers suitable for the diagnosis and treatment of prostate cancer, genome-wide transcriptome sequencing was carried out with tissue specimens from 40 prostate cancer (PCa) and 8 benign prostate hyperplasia patients. We identified two intergenic long non-coding transcripts, located in close genomic proximity, which are highly expressed in PCa. Microarray studies on a larger cohort comprising 155 patients showed a profound diagnostic potential of these transcripts (AUC~0.94), which we designated as tumor associated prostate cancer increased lncRNA (TAPIR-1 and -2). To test their therapeutic potential, knockdown experiments with siRNA were carried out. The knockdown caused an increase in the p53/TP53 tumor suppressor protein level followed by downregulation of a large number of cell cycle- and DNA-damage repair key regulators. Furthermore, in radiation therapy resistant tumor cells, the knockdown leads to a renewed sensitization of these cells to radiation treatment. Accordingly, in a preclinical PCa xenograft model in mice, the systemic application of nanoparticles loaded with siRNA targeting TAPIR-1 significantly reduced tumor growth. These findings point to a crucial role of TAPIR-1 and -2 in PCa

Die nichtkodierende RNA STAiR18 und ihre pathophysiologische Funktion im Glioblastom

Fehlregulationen von nichtkodierenden RNAs können Einfluss auf die Tumorgenese, Proliferation und Invasion verschiedenster Tumortypen, unter anderen auch auf das Glioblastom, nehmen. Das Glioblastom stellt nicht nur den häufigsten, sondern mit einer mittleren Überlebensrate von lediglich 14 Monaten auch den tödlichsten Hirntumor dar. Ein tieferes Verständnis der molekularen Grundlagen, die hinter dem hochinvasiven Verhalten dieses aggressiven Tumors liegen, ist folglich von großer Bedeutung, um neue gezielte Therapieansätze entwickeln zu können. In der vorliegenden Arbeit wurde die lange nichtkodierende RNA STAiR18 als möglicher Regulator der zellulären Funktionen von Glioblastomzellen strukturell und funktionell charakterisiert. STAiR18 zeigt eine ubiquitäre Expression in allen untersuchten humanen Geweben, wobei es durch zelltypspezifische, alternative Spleißvorgänge zu einer hohen Anzahl verschiedener Transkriptvarianten kommt, deren Expressionslevel einer strikten Regulation unterliegen. Die für dasGlioblastom spezifische Transkriptstruktur von STAiR18 wurde mit Hilfe der neuartigen MinIONTM Sequenzierung aufgeschlüsselt und ausgewählte Transkriptvarianten mittels in situ Hybridisierung visualisiert. Die erhöhten Expressionslevel von STAiR18 in jedem untersuchten Tumortyp im Vergleich zum Normalgewebe könnten auf eine umfassende Rolle von STAiR18 während der Tumorgenese hindeuten. Zur Analyse der physiologischen Funktion wurde STAiR18 mittels RNAi in Glioblastomzellen ausgeschaltet, was sich auf die Adhärenz sowie das Migrations- und Invasionsverhalten der Zellen auswirkte. Im Rahmen globaler Transkriptomanalysen konnte eine Vielzahl von infolge des STAiR18-Knockdowns unterdrückten oder induzierten Zielgenen identifiziert werden, wobei die einzelnen Transkriptvarianten von STAiR18 unterschiedliche Gensets zu regulieren scheinen. Durch weiterführende Interaktionsstudien konnten direkte Bindungspartner von STAiR18 detektiert und die zentrale Rolle von STAiR18 bei der Regulation der Zellmigration untersucht werden. Die erhobenen Daten sollen damit Einblicke in die komplexen Regulationsnetzwerke des Glioblastoms gewähren und Zusammenhänge zwischen langen nichtkodierenden RNAs und Tumorerkrankungen aufschlüsseln

Die nichtkodierende RNA STAiR18 und ihre pathophysiologische Funktion im Glioblastom

Fehlregulationen von nichtkodierenden RNAs können Einfluss auf die Tumorgenese, Proliferation und Invasion verschiedenster Tumortypen, unter anderen auch auf das Glioblastom, nehmen. Das Glioblastom stellt nicht nur den häufigsten, sondern mit einer mittleren Überlebensrate von lediglich 14 Monaten auch den tödlichsten Hirntumor dar. Ein tieferes Verständnis der molekularen Grundlagen, die hinter dem hochinvasiven Verhalten dieses aggressiven Tumors liegen, ist folglich von großer Bedeutung, um neue gezielte Therapieansätze entwickeln zu können. In der vorliegenden Arbeit wurde die lange nichtkodierende RNA STAiR18 als möglicher Regulator der zellulären Funktionen von Glioblastomzellen strukturell und funktionell charakterisiert. STAiR18 zeigt eine ubiquitäre Expression in allen untersuchten humanen Geweben, wobei es durch zelltypspezifische, alternative Spleißvorgänge zu einer hohen Anzahl verschiedener Transkriptvarianten kommt, deren Expressionslevel einer strikten Regulation unterliegen. Die für dasGlioblastom spezifische Transkriptstruktur von STAiR18 wurde mit Hilfe der neuartigen MinIONTM Sequenzierung aufgeschlüsselt und ausgewählte Transkriptvarianten mittels in situ Hybridisierung visualisiert. Die erhöhten Expressionslevel von STAiR18 in jedem untersuchten Tumortyp im Vergleich zum Normalgewebe könnten auf eine umfassende Rolle von STAiR18 während der Tumorgenese hindeuten. Zur Analyse der physiologischen Funktion wurde STAiR18 mittels RNAi in Glioblastomzellen ausgeschaltet, was sich auf die Adhärenz sowie das Migrations- und Invasionsverhalten der Zellen auswirkte. Im Rahmen globaler Transkriptomanalysen konnte eine Vielzahl von infolge des STAiR18-Knockdowns unterdrückten oder induzierten Zielgenen identifiziert werden, wobei die einzelnen Transkriptvarianten von STAiR18 unterschiedliche Gensets zu regulieren scheinen. Durch weiterführende Interaktionsstudien konnten direkte Bindungspartner von STAiR18 detektiert und die zentrale Rolle von STAiR18 bei der Regulation der Zellmigration untersucht werden. Die erhobenen Daten sollen damit Einblicke in die komplexen Regulationsnetzwerke des Glioblastoms gewähren und Zusammenhänge zwischen langen nichtkodierenden RNAs und Tumorerkrankungen aufschlüsseln

The Role of lncRNAs TAPIR-1 and -2 as Diagnostic Markers and Potential Therapeutic Targets in Prostate Cancer

In search of new biomarkers suitable for the diagnosis and treatment of prostate cancer, genome-wide transcriptome sequencing was carried out with tissue specimens from 40 prostate cancer (PCa) and 8 benign prostate hyperplasia patients. We identified two intergenic long non-coding transcripts, located in close genomic proximity, which are highly expressed in PCa. Microarray studies on a larger cohort comprising 155 patients showed a profound diagnostic potential of these transcripts (AUC~0.94), which we designated as tumor associated prostate cancer increased lncRNA (TAPIR-1 and -2). To test their therapeutic potential, knockdown experiments with siRNA were carried out. The knockdown caused an increase in the p53/TP53 tumor suppressor protein level followed by downregulation of a large number of cell cycle- and DNA-damage repair key regulators. Furthermore, in radiation therapy resistant tumor cells, the knockdown leads to a renewed sensitization of these cells to radiation treatment. Accordingly, in a preclinical PCa xenograft model in mice, the systemic application of nanoparticles loaded with siRNA targeting TAPIR-1 significantly reduced tumor growth. These findings point to a crucial role of TAPIR-1 and -2 in PCa

The Role of lncRNAs TAPIR-1 and -2 as Diagnostic Markers and Potential Therapeutic Targets in Prostate Cancer

In search of new biomarkers suitable for the diagnosis and treatment of prostate cancer, genome-wide transcriptome sequencing was carried out with tissue specimens from 40 prostate cancer (PCa) and 8 benign prostate hyperplasia patients. We identified two intergenic long non-coding transcripts, located in close genomic proximity, which are highly expressed in PCa. Microarray studies on a larger cohort comprising 155 patients showed a profound diagnostic potential of these transcripts (AUC~0.94), which we designated as tumor associated prostate cancer increased lncRNA (TAPIR-1 and -2). To test their therapeutic potential, knockdown experiments with siRNA were carried out. The knockdown caused an increase in the p53/TP53 tumor suppressor protein level followed by downregulation of a large number of cell cycle- and DNA-damage repair key regulators. Furthermore, in radiation therapy resistant tumor cells, the knockdown leads to a renewed sensitization of these cells to radiation treatment. Accordingly, in a preclinical PCa xenograft model in mice, the systemic application of nanoparticles loaded with siRNA targeting TAPIR-1 significantly reduced tumor growth. These findings point to a crucial role of TAPIR-1 and -2 in PCa

The Role of lncRNAs TAPIR-1 and -2 as Diagnostic Markers and Potential Therapeutic Targets in Prostate Cancer

In search of new biomarkers suitable for the diagnosis and treatment of prostate cancer, genome-wide transcriptome sequencing was carried out with tissue specimens from 40 prostate cancer (PCa) and 8 benign prostate hyperplasia patients. We identified two intergenic long non-coding transcripts, located in close genomic proximity, which are highly expressed in PCa. Microarray studies on a larger cohort comprising 155 patients showed a profound diagnostic potential of these transcripts (AUC~0.94), which we designated as tumor associated prostate cancer increased lncRNA (TAPIR-1 and -2). To test their therapeutic potential, knockdown experiments with siRNA were carried out. The knockdown caused an increase in the p53/TP53 tumor suppressor protein level followed by downregulation of a large number of cell cycle- and DNA-damage repair key regulators. Furthermore, in radiation therapy resistant tumor cells, the knockdown leads to a renewed sensitization of these cells to radiation treatment. Accordingly, in a preclinical PCa xenograft model in mice, the systemic application of nanoparticles loaded with siRNA targeting TAPIR-1 significantly reduced tumor growth. These findings point to a crucial role of TAPIR-1 and -2 in PCa

STAT3-induced long noncoding RNAs in multiple myeloma cells display different properties in cancer

Interleukin-6 (IL-6)-activated Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) facilitates survival in the multiple myeloma cell line INA-6 and therefore represents an oncogenic key player. However, the biological mechanisms are still not fully understood. In previous studies we identified microRNA-21 as a STAT3 target gene with strong anti-apoptotic potential, suggesting that noncoding RNAs have an impact on the pathogenesis of human multiple myeloma. Here, we describe five long noncoding RNAs (lncRNAs) induced by IL-6-activated STAT3, which we named STAiRs. While STAiRs 1, 2 and 6 remain unprocessed in the nucleus and show myeloma-specific expression, STAiRs 15 and 18 are spliced and broadly expressed. Especially STAiR2 and STAiR18 are promising candidates. STAiR2 originates from the first intron of a tumor suppressor gene. Our data support a mutually exclusive expression of either STAiR2 or the functional tumor suppressor in INA-6 cells and thus a contribution of STAiR2 to tumorigenesis. Furthermore, STAiR18 was shown to be overexpressed in every tested tumor entity, indicating its global role in tumor pathogenesis. Taken together, our study reveals a number of STAT3-induced lncRNAs suggesting that the interplay between the coding and noncoding worlds represents a fundamental principle of STAT3-driven cancer development in multiple myeloma and beyond.© The Author(s) 201